Federico Franco gehört der Partido Liberal Radical Auténtico (PLRA) an, deren Vorsitzender er ist, und war zunächst von 1991 bis 1996 als Stadtrat tätig. Sodann hatte er von 1996 bis 2001 das Amt des Intendente (Verwaltungsbeamter) der Stadt Fernando de la Mora inne. 2003 bis 2007 war er Gouverneur des Departamento Central, trat von diesem Posten aber zurück, um seine gemeinsame Kandidatur mit Fernando Lugo vorzubereiten. Nach erfolgreicher Wahl war er seit 2008 Vizepräsident Paraguays und Senatspräsident, distanzierte sich jedoch kurz nach der Wahl aufgrund ideologischer Differenzen von Lugo.

Nach einem Amtsenthebungsverfahren gegen Lugo wurde Federico Franco am 22. Juni 2012 als neuer Staatspräsident Paraguays vereidigt. Er wird das Amt bis zu den planmäßigen Wahlen im April 2013 führen